Từ nhỏ, ba chị em Cẩm Ly đã bộc lộ năng khiếu ca hát. Năm 1993, Cẩm Ly cùng Minh Tuyết đi hát và cũng ngay năm đó cô và em của mình đã đoạt giải nhất song ca do nhà hát Hòa Bình tổ chức. Sau sự kiện này Cẩm Ly bắt đầu sự nghiệp ca hát chuyên nghiệp của mình khi quyết định đầu quân cho Kim Lợi Studio, một phòng thu âm có tiếng thời bấy giờ, sau đó Cẩm Ly xuất hiện cùng người em gái Minh Tuyết, hình thành nên đôi song ca Minh Tuyết - Cẩm Ly, trong các chương trình video ca nhạc Tình Xuân, Tình Đã Bay Xa do Kim Lợi studio thực hiện.
Đến năm 1997, Cẩm Ly phải ngừng hát một thời gian vì lý do sức khỏe. Một năm sau đó, cô hát trở lại và cho ra hai album cùng ca sĩ Cảnh Hàn và năm 1999, cô cùng ca sĩ Đan Trường ra album "Nếu phôi pha ngày mai". Năm 2000, cô đánh dấu sự nghiệp solo bằng album đầu tay "Mãi không phai".
Trong những năm tiếp theo, cô trình bày các nhạc phẩm của nhạc sĩ Nguyễn Nhất Huy như "Người về cuối phố", "Bờ bến lạ", "Thương nhớ người dưng", "Mây chiều", "Tình không đổi thay". Album dân ca đầu tiên của Cẩm Ly mang tên "Em gái quê" do Kim Lợi Studio phát hành, gồm 11 ca khúc mang âm hưởng dân ca: "Quên cây cầu dừa", "Nỗi buồn chim sáo", "Phượng buồn", "Chạnh lòng", "Nhớ mẹ lý mồ côi", "Mưa chiều miền Trung".
Tháng 7/2001, Cẩm Ly trở thành ca sĩ Việt Nam đầu tiên có chương trình DVD và đây cũng là thời điểm cô xác lập cho mình một phong cách ổn định, hoàn toàn tách ra độc lập với Đan Trường. Cẩm Ly là cặp đôi ca sĩ độc quyền thành công nhất của Kim Lợi studio.
Năm 2008, Cẩm Ly đã tổ chức riêng cho mình một liveshow để kỷ niệm 15 năm ca hát và đánh dấu lần đầu tiên đảm nhận vai chính trong một vở cải lương. Năm 2009, cô tổ chức liveshow "Tự tình quê hương", liveshow thứ 2 trong sự nghiệp âm nhạc của mình, đồng thời cho ra mắt 2 album "Em không thể quên - Tình khúc Minh Vy" và album dân ca trữ tình "Biển tình". Năm 2011, cô tổ chức liveshow riêng thứ 3 "Tự tình quê hương 2", thể hiện trên cả 4 phong cách: trữ tình, dân ca, nhạc trẻ và cải lương tuồng cổ. Năm 2012 Cẩm Ly tổ chức liveshow Tự tình quê hương 3.
Trong năm 2014, Cẩm Ly tham gia với vai trò là HLV của Giọng hát Việt nhí đưa Thiện Nhân trở thành Quán quân mùa thứ hai. Cùng với đó, cô cùng với Nhạc sĩ Minh Vy tham gia vai trò HLV Chương trình Vợ chồng mình hát và giành chiến thắng chung cuộc.
